2019年11月7日,中国科学院深圳先进技术研究院刘陈立研究员实验室和美国加州大学圣地亚哥分校华泰立教授实验室合作(共同一作为刘为荣和Jonas Cremer博士)在Nature杂志上以长文形式发表了题为An evolutionarily stable strategy to colonize spatially extended habitats的研究论文(注:该文章是中国科学院深圳先进技术研究院第一篇第一作者和最后通讯作者单位的Nature文章)。作者将空间定植、实验性进化与合成生物技术结合起来,经过5年时间的大量实验反复研究空间迁徙与进化,研究了物种空间定植的进化稳定性策略,为合成生物学、生态学等提供了全新的理论指导和启示。


中美科学家利用迁徙进化实验揭示合成生物建构原理


非洲动物大迁徙是自然界一大奇观,每年数以百万的动物分为前中后“三军”向北进发,打头阵的是20多万匹野斑马,紧跟其后的是百万头角马,殿后的是50万只瞪羚。在此期间,还有40万新生命加入队伍。将上述大场面搬进实验室,把动物替换成细菌放进培养皿,便成了该研究团队所研究的对象——细菌迁徙。


首先,作者构建了细菌在软琼脂平板上迁徙的实验性进化系统(图1a)。简单来说,将细菌接种在软琼脂上,细菌在不断向外迁移扩张的同时会有部分细菌遗留定植下来,迁移前缘的细菌逐渐布满整板,同时迁移后方遗留定植下来的细菌生长至营养消耗殆尽。之后挑取不同位置的细菌,分别转接到新鲜准备的软琼脂上,迁移生长至整板后,分别从这些平板上挑取之前同样位置的细菌转接至新鲜准备的软琼脂平板上,重复上述步骤。


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图1. 细菌群体迁徙进化实验


细菌群体的迁移速率的变化呈发散状变化,能够在远处定植的细菌的迁移速率变大,而靠近中心定植的细菌的迁移速率变小(图1b)。迁移速率变小这一现象出乎意料,从直觉上讲,种群通过迁徙扩张获得营养或新的生存环境,快速的迁徙扩张似乎对物种的定植有利的。那为什么实验上会出现迁移速率不断进化变慢的情况呢?进一步分析这个变化趋势,作者意识到空间上存在一个非常特别的位置(约15mm)。每次在这个位置定植的细菌,迁移速率没有变化。换一句话说,就是这个位置定植的细菌在进化上是稳定的。


随后,作者分析不同迁移速率菌株单独在软琼脂平板上迁移的动力学特征,结果显示遗传均一种群单独迁移扩张时,确实是迁移速率快的菌株具有绝对优势。然而,遗传不均一的两个种群(表型上迁移速率不同)同时迁移扩张时,空间上存在一个转折点dx,该处快慢两者适应性相同,在转折点以外的空间迁移速率快的占有优势,在转折点以内的空间迁移速率慢的占有优势(图2a,2b),这说明种群在不同位置的适应性依赖于其它种群的存在。通过不同进化突变菌株与野生型菌株的两两竞争实验和数学模型模拟预测这一竞争性生长迁移现象具有普遍性(图2c,2d)。


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图2. 细菌竞争性迁移分布的普遍性规律


作者接着利用合成生物技术构建了两个负反馈调控菌株。这两个合成菌株能够在各自诱导剂控制下,线性改变迁移速率,而保持其它生理参数不变(图3a,3b)。利用这两个遗传背景“干净”菌株的两两竞争实验验证了竞争性生长迁移模型,解释了转折点的产生机制,而且这与实验记录到的两菌竞争性迁移的动力学特征相吻合(图3c)。


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图3. 合成生物改造菌株验证竞争性迁移分布规律


当两菌竞争扩展到三个菌之间的竞争时(图4),结果显示三菌竞争会形成两个转折点,除了速度大的在外边占优势、速度慢的在里边占有优势外,中间还夹着一个空间区域,中间速度的菌在此区域内占优势。


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图4. 三个进化突变菌的空间分布


如果快菌、慢菌的迁移速率无限接近中间菌株的迁移速率时,中间区域会逐渐被挤压成一个点,中间速度菌株在该位置处占有优势且不会被其它速度的菌株入侵,因此可以推出每个空间位置都对应着一个能在此定植的稳定迁移速率。通过模型拟合不同迁移速率菌两两竞争的适应性景观(图5a)。适应性景观中每个生存域/位置都对应一个稳定的平衡点(即最佳迁移速率),具有最佳迁移速率的种群不会被迁移速率更大或更小的种群入侵(图5c),而这个最佳迁移速率与生存域的大小成线性关系,这个线性关系的斜率由生长速率决定(图5b)。


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图5. 细菌空间迁移定植的定量规律


“过去的研究普遍认为,在细菌迁徙的竞争中,想要占领最大疆域,扩张速度越快越好,不同细菌单独跑的情况下也确实如此;然而,不同细菌同时跑的时候,情况出人意料”,刘陈立研究员说道,“菌群的迁移速率呈发散状变化,占领外围的菌群越‘跑’越快,而占领中心的菌群则不断放慢‘脚步’。这一现象出乎我们的意料,在均一环境下,一般认为‘先到先得’,速度变慢则意味着被淘汰,此前领域内的研究也都未注意到运动速度慢也有优势。我们的实验说明细菌在空间扩张过程中,不止采用加快运动速度这一种策略,还有其它因素决定着最终的‘版图’分布。在整个迁徙过程中,每个种群都有着自己的‘扩张策略’,根据想占领的空间面积及位置,调控各自的迁徙和生长速度,最终构成各占一隅的稳定格局。找到迁徙进化的规律后,我们根据模型计算和实验验证可以推导出一个简单定量公式,包含生存面积、运动速度、生长速度这三大关键因素。根据该公式,在已知空间大小的条件下,便能算出迁徙进化的最优策略”。


基于该定量规律,很容易推测出,只要控制好迁移速率和生长速率,就可以让不同种群有序且稳定的分布在空间不同区域。为了验证该推测,作者构建了5株不同迁移速率的菌株。进一步实验表明,5株菌株从空间中央生长、增殖和迁移,自发性的定植在空间上不同区域(图6)。


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图6. 合成生物改造菌株验证空间多种群共存的理论预测


总之,该研究揭示,对于空间定植,并不是迁移速率越快的种群越有优势。过快的迁移速率会使种群变得不稳定,容易被迁移速率小的种群所入侵。种群在不同大小生境的定植,都对应着一个最优的迁徙和生长策略。作者通过一个简单的数学关系,总结了细菌通过平衡生长和运动的进化策略来实现空间上的分布多样性,该成果对于构建稳定的合成多细胞系统、解释均质环境下如何维持生物多样性、或预测物种迁移定植的最优策略等问题提供了理论指导。同时,这篇文章中揭示的简单定量规律,一方面可以指导合成生物学研究者设计构建多细胞种群的空间有序结构,另一方面也可以启发生态进化学者关于均一环境下的种群共存等问题的思考。


值得一提的是,本文章的通讯作者之一华泰立教授在同期Nature上发表了文章Chemotaxis as a navigation strategy to boost range expansion,揭示了化学趋化与细菌增殖之间的关系。


关于加州大学


加利福尼亚大学(University of California),简称加州大学,是位于美国加州的一个由10所公立大学组成的大学行政系统,也是世界上最具影响力的公立大学系统,被誉为“公立高等教育的典范”。

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